Neoplasma Muskuloskeletal

Defenisi

Tumor tulang adalah pertumbuhan sel baru, abnormal, progresif, dimana sel-sel tersebut tidak pernah menjadi dewasa. Dengan istilah lain yang sering digunakan “Tumor Tulang”, yaitu pertumbuhan abnormal pada tulang yang bisa jinak atau ganas. Tumor tulang atau Neoplasma tulang adalah neoplasma yang jarang ditemukan. Insidensi neoplasma ini kurang dari 0,2 % dari keseluruhan neoplasma. Insidensi dari beberapa neoplasma tulang bekaitan dengan usia, misalnya Osteosarkoma yang terjadi kebanyakan pada anak dan dewasa. Lokasi anatomik juga mempunyai kekhususan, yaitu tersering terjadi pada daerah metafisis panjang, yaitu femur distal, tibia proksimal dan humerus proksimal.

Klasifikasi

Klasifikasi neoplasma tulang berdasarkan asal sel:

1. Primer

1. Tumor yang membentuk tulang (Osteogenik)
Jinak : 

- Osteoid Osteoma 

Ganas: 

- Osteosarkoma
- Osteoblastoma 

- Parosteal Osteosarkoma
- Osteoma
2. Tumor yang membentuk tulang rawan (Kondrogenik)
Jinak :

- Kondroblastoma 

Ganas : 

- Kondrosarkoma
- Kondromiksoid Fibroma
- Enkondroma
- Osteokondroma

3. Tumor jaringan ikat (Fibrogenik)
Jinak : 

- Non Ossifying Fibroma 

Ganas : 

- Fibrosarkoma
4. Tumor sumsum tulang (Myelogenik)
• Ganas : 

- Multiple Myeloma
• Sarkoma Ewing
• Sarkoma Sel Retikulum
5. Tumor lain-lain
Jinak : 

- Giant cell tumor 

Ganas : 

- Adamantinoma
- Kordoma

2. Sekunder/Metastatik

Tumor Tulang Metastatik merupakan tumor tulang yang berasal dari tumor di bagian tubuh lain yang telah menyebar ke tulang.
Lesi tulang metastatik dibagi menjadi 3 kelompok:
• Lesi osteolitik
• Lesi osteoblastik
• Lesi campuran.
Lesi osteolitik paling sering ditemukan pada proses destruktif (penghancuran tulang). Lesi osteoblastik terjadi akibat pertumbuhan tulang baru yang dirangsang oleh tumor. Secara mikroskopis, sebagian besar tumor tulang metastatik merupakan lesi campuran.

Berdasarkan keganasan tumor tulang dibagi menjadi 3:

1. Tumor tulang benigna

Tumor tulang benigna biasanya tumbuh lambat dan berbatas-batas, gejalanya sedikit, dan tidak menyebabkan kematian. Tumor tulang meliputi:
-Kista tulang
Merupakan lesi yang invasive dalam tulang
-Osteokondroma
Biasanya terjadi sebagai tonjolan tulang besar pada ujung tulang panjang (pada lutut/bahu)
-Enkondroma
Merupakan tumor tulang yang sering pada karilago hialin yang tumbuh di tangan, rusuk, femur, tibia, humerus/pelvis. Gejala satu-satunya adalah linu yang ringan.
-Osteoid osteoma
Merupakan tumor nyeri yang terjadi pada anak-anak dan dewasa muda.
-Tumor sel raksasa (osteoklastoma)
Tumor benigna selama beberapa waktu tetapi dapat mengatasi jaringan local dan menyebabkan destruksi. Bersifat lunak dan hemoragis.

2. Tumor tulang maligna
Tumor musculoskeletal maligna primer tumbuh dari sel jaringan ikat dan penyokong (sarcoma) atau dari elemen sum-sum tulang (mieloma).tumor musculoskeletal maligna meliputi:
-Osteosarkoma
Tumor tulang ini yang paling sering dan fatal. Ditandai dengan metastatis hematogen awal ke paru.dan menyebabkan mortalitas tinggi.
-Kondrosarkoma (tumor maligna primer kartilago hialin)
Tempat tumor ini sering pada pelvis, rusuk, femur, humerus, vertebra, scapula dan tibia
-Sarkoma Ewing
-Fibrosarkoma
Sarcoma jaringan lunak
-Lipo sarcoma
-Fibro sarcoma jaringan lunak
-Rabdomiosarkoma

3. Kanker tulang metastatik
Tumor yang muncul dari jaringan tubuh mana saja mengatasi tulang dan menyebabkan destruksi tulang local. Tumor yang bermetastatis ketulang paling sering adalah karsinoma ginjal, prostate, paru, payudara, ovarium, dan tiroid. Dan sering menyerang kranium, vertebra, velvis, vemur dan humerus.
Pada kanker tulang metastatis ke payudara, paru dan ginjal terjadi hiperkalsemia dengan gejala kelemahan otot, keletihan, anorexia, mual, muntah, poliuria, disritmia jantung, kejang dan koma.

Osteosarkoma

Definisi

Osteosarkoma adalah tumor tulang ganas yang berasal dari sel primitif pada regio metafisis tulang panjang yang biasanya berkembang selama periode pertumbuhan yang cepat yang terjadi pada masa remaja, dan dewasa muda.

Etiologi

Penyebab tumor ini hampir semua keganasan yang lain, masih merupakan teka-teki yang belum terpecahkan. Dalam beberapa kasus, osteosarcoma berjalan dalam keluarga. Setidaknya satu gen telah dikaitkan dengan peningkatan risiko. Gen ini juga berhubungan dengan keluarga retinoblastoma , kanker mata yang terjadi pada anak. Akhir-akhir ini, penelitian menunjukkan bahwa peningkatan suatu zat dalam tubuh yaitu c-Fos dapat meningkatkan kejadian osteosarkoma.

Klasifikasi  

-  Local osteosarcoma

Kanker sel belum tersebar di luar tulang atau dekat jaringan di mana kanker berasal.

-  Metastatic osteosarcoma

Kanker sel telah menyebar dari tulang yang kanker berasal ke bagian tubuh yang lain. Kanker yang paling sering menyebar ke paru-paru.  Mungkin juga menyebar ke tulang lain. Tentang satu di lima pasien dengan osteosarkoma dengan kanker yang telah metastasized pada saat itu dapat terdiagnosa. Dalam multifocal osteosarkoma, tumor muncul dalam 2 atau lebih tulang, tetapi belum menyebar ke paru-paru.

-  Metastatic penyakit di diagnosa

Penyakit Metastatic adalah kanker yang telah menyebar dari tempat di mana ia mulai bagian tubuh yang lain. Bila kanker telah menyebar ke paru-paru, masa adalah lebih baik jika kanker adalah satu-satunya di paru-paru dan di tempat-tempat lebih sedikit di paru-paru. Untuk kanker yang telah menyebar ke tulang, ramalannya adalah lebih baik jika tumor adalah semua tulang yang sama.

-  Berulang

Penyakit berulang berarti kanker telah datang kembali (recurred) setelah itu telah dirawat.  Hal itu dapat datang kembali dalam jaringan dimana pertama kali atau mungkin datang kembali di bagian lain dari tubuh. Osteosarkoma paling sering terjadi dalam paru-paru.  Ketika osteosarkoma ditemukan, biasanya dalam waktu 2 sampai 3 tahun setelah perawatan selesai. Nanti kambuh lagi adalah mungkin terjadi, tetapi langka.

Epidemiologi

- Merupakan tumor tulang kedua paling sering setelah mieloma

- Sebagian besar yang terkena adalah anak-anak, remaja, dan dewasa muda

- Lokasi yang paling sering terkena adalah tulang yang paling aktif tumbuh, yaitu tulang paha,

tulang kering, tulang lengan, dan tulang panggul

- Pada orang dewasa, osteosarkoma dapat timbul sebagau salah satu kmplikasi penyakit Paget

 Osteosarkoma merupakan 20% dari seluruh kanker tulang ganas yang dapat terjadi di mana-mana dari tulang, biasanya di luar batas yang paling dekat metaphyseal pertumbuhan tulang piring. Yang paling sering terjadi adalah pada tulang paha (42%, 75% dari yang terpencil di tulang paha), tulang kering (19%, 80% dari yang di proximal tulang kering), dan humerus (10%, 90% dari yang di yang proximal humerus). Lokasi lain yang signifikan adalah tengkorak dan rahang (8%) dan panggul (8%). Dan lebih dari 50% kasus terjadi pada daerah lutut.

Patologi

Adanya tumor pada tulang menyebabkan jaringan lunak diinvasi oleh sel tumor. Timbul reaksi dari tulang normal dengan respon osteolitik yaitu proses destruksi atau penghancuran tulang dan respon osteoblastik atau proses pembentukan tulang. Terjadi destruksi tulang lokal.. Pada proses osteoblastik, karena adanya sel tumor maka terjadi penimbunan periosteum tulang yang baru dekat lempat lesi terjadi sehingga terjadi pertumbuhan tulang yang abortif.

Manifestasi klinik

Menurut Gale. 1999: 245 terdapat 3 macam manifestasi klinik :

·         Nyeri atau pembengkakan ekstremitas yang terkena (biasanya menjadi semakin parah pada malam hari dan meningkat sesuai dengan progresivitas penyakit)

·         Fraktur patologik (pada osteoporosis)

·         Pembengkakan pada atau di atas tulang atau persendian serta pergerakan yang terbatas.

Sedangkan menurut Smeltzer. 2001: 2347 ada 2 macam manifestasi klinik :

·         Teraba massa tulang dan peningkatan suhu kulit di atas massa serta adanya pelebaran vena.

·         Gejala-gejala penyakit metastatik meliputi nyeri dada, batuk, demam, berat badan menurun dan malaise.

Diagnosis
a.    Anamnesa 

Dapatkan riwayat kesehatan, proses penyakit, bagaimana keluarga dan pasien mengatasi masalahnya dan bagaimana pasien mengatasi nyeri yang dideritanya. Berikan perhatian khusus pada keluhan misalnya : keletihan, nyeri pada ekstremitas, berkeringat pada malam hari, kurang nafsu makan, sakit kepala, dan malaise.

b.    Pemeriksaan fisik 

Teraba massa tulang dan peningkatan suhu kulit di atas massa serta adanya pelebaran vena 

1.      Pembengkakan pada atau di atas tulang atau persendian serta pergerakan yang terbatas 

2.      Nyeri tekan / nyeri lokal pada sisi yang sakit 

       a)      Mungkin berat atau ringan 

       b)      Sering hilang dengan posisi flexi 

    c)   Berjalan pincang, keterbatasan dalam melakukan aktifitas, tidak mampu menahan objek berat

3.    Kaji status fungsional pada area yang sakit, tanda-tanda inflamasi, nodus limfe regional
c.   Pemeriksaan penunjang 

Rute diagnosis osteosarkoma biasanya dimulai dengan x-ray, terus dengan kombinasi scan (CT scan, PET scan, bone scan, MRI) dan berakhir dengan biopsi bedah. Pemeriksaan penunjang lainnya antara lain, pemeriksaan laboratorium meliputi LDH, ALP (kepentingan prognostik), Hitung darah lengkap, Hitung trombosit, Tes fungsi hati (Aspartate aminotransferase (AST), alanine aminotransferase (ALT), bilirubin, dan albumin), Elektrolit (Sodium, potassium, chloride, bicarbonate, calcium, magnesium, phosphorus), Tes fungsi ginjal (blood urea nitrogen (BUN), creatinine), dan Urinalisis.

Diagnosis Banding

Chondrosarcoma
Ewing Sarcoma
Giant Cell Tumor
Stress Fracture

Prognosis

• Stadium I osteosarcoma jarang dan termasuk osteosarcoma parosteal atau kelas rendah osteosarcoma pusat. Ini memiliki prognosis yang sangat baik (> 90%) dengan reseksi luas.
• Tahap IIb prognosis tergantung pada lokasi tumor (tibia proksimal, tulang paha, panggul, dll) ukuran massa tumor (dalam cm.), Dan derajat nekrosis dari neoadjuvant kemoterapi (kemoterapi sebelum operasi). Faktor patologis lain seperti tingkat p-glikoprotein, apakah tumor adalah CXCR4-positif, atau Her2-positif juga penting, karena ini berhubungan dengan metastasis jauh ke paru-paru. Prognosis untuk pasien dengan osteosarkoma dengan meningkatkan metastasis kali lebih lama untuk metastasis, (lebih dari 12 bulan-24 bulan), sejumlah kecil metastasis (dan resectability mereka). Lebih baik untuk memiliki metastasis lebih sedikit dibandingkan waktu lebih lama untuk metastasis. Mereka yang memiliki panjang lebih lama (> 24bulan) dan nodul beberapa (2 atau lebih sedikit) memiliki prognosis yang terbaik dengan kelangsungan hidup 2-tahun setelah metastasis dari 50% 5-tahun 40% dan 10 tahun 20%. Jika metastasis keduanya lokal dan regional, prognosis lebih buruk.
• Presentasi awal osteosarcoma stadium III dengan metastates paru-paru tergantung pada resectability dari tumor primer dan nodul paru-paru, derajat nekrosis tumor primer, dan mungkin jumlah metastasis. Prognosis keseluruhan adalah sekitar 30%.

Komplikasi

Komplikasi tergantung pada metastase penyakit terhadap organ-organ tubuh yang lain, seperti : paru, ginjal, jantung, saraf, dan lain-lain. 

Penatalaksanaan

Preoperatif kemoterapi diikuti dengan pembedahan limb-sparing (dapat dilakukan pada 80% pasien) dan diikuti dengan postoperatif kemoterapi merupakan standar manajemen. Osteosarkoma merupakan tumor yang radioresisten, sehingga radioterapi tidak mempunyai peranan dalam manajemen rutin.

- Medikamentosa

Sebelum penggunaan kemoterapi (dimulai tahun 1970), osteosarkoma ditangani secara primer hanya dengan pembedahan (biasanya amputasi). Meskipun dapat mengontrol tumor secara lokal dengan baik, lebih dari 80% pasien menderita rekurensi tumor yang biasanya berada pada paru-paru. Tingginya tingkat rekurensi mengindikasikan bahwa pada saat diagnosis pasien mempunyai mikrometastase. Oleh karena hal tersebut maka penggunaan adjuvant kemoterapi sangat penting pada penanganan pasien dengan osteosarkoma. Pada penelitian terlihat bahwa adjuvant kemoterapi efektif dalam mencegah rekurensi pada pasien dengan tumor primer lokal yang dapat direseksi. Penggunaan neoadjuvant kemoterapi terlihat tidak hanya mempermudah pengangkatan tumor karena ukuran tumor telah mengecil, namun juga dapat memberikan parameter faktor prognosa. Obat yang efektif adalah doxorubicin, ifosfamide, cisplatin, dan methotrexate dosis tinggi dengan leucovorin. Terapi kemoterapi tetap dilanjutkan satu tahun setelah dilakukan pembedahan tumor.

- Pembedahan

Tujuan utama dari reseksi adalah keselamatan pasien. Reseksi harus sampai batas bebas tumor. Semua pasien dengan osteosarkoma harus menjalani pembedahan jika memungkinkan reseksi dari tumor prmer. Tipe dari pembedahan yang diperlukan tergantung dari beberapa faktor yang harus dievaluasi dari pasien secara individual. Batas radikal, didefinisikan sebagai pengangkatan seluruh kompartemen yang terlibat (tulang, sendi, otot) biasanya tidak diperlukan. Hasil dari kombinasi kemoterapi dengan reseksi terlihat lebih baik jika dibandingkan dengan amputasi radikal tanpa terapi adjuvant, dengan tingkat 5-year survival rates sebesar 50-70% dan sebesar 20% pada penanganan dengan hanya radikal amputasi. Fraktur patologis, dengan kontaminasi semua kompartemen dapat mengeksklusikan penggunaan terapi pembedahan limb salvage, namun jika dapat dilakukan pembedahan dengan reseksi batas bebas tumor maka pembedahan limb salvage dapat dilakukan. Pada beberapa keadaan amputasi mungkin merupakan pilihan terapi, namun lebih dari 80% pasien dengan osteosarkoma pada eksrimitas dapat ditangani dengan pembedahan limb salvage dan tidak membutuhkan amputasi. Jika memungkinkan, maka dapat dilakukan rekonstruksi limb-salvage yang harus dipilih berdasarkan konsiderasi individual, sebagai berikut :

• Autologous bone graft: hal ini dapat dengan atau tanpa vaskularisasi. Penolakan tidak muncul pada tipe graft ini dan tingkat infeksi rendah. Pada pasien yang mempunyai lempeng pertumbuhan yang imatur mempunyai pilihan yang terbatas untuk fiksasi tulang yang stabil (osteosynthesis).
• Allograft: penyembuhan graft dan infeksi dapat menjadi permasalahan, terutama selama kemoterapi. Dapat pula muncul penolakan graft.
• Prosthesis: rekonstruksi sendi dengan menggunakan prostesis dapat soliter atau expandable, namun hal ini membutuhkan biaya yang besar. Durabilitas merupakan permasalahan tersendiri pada pemasangan implant untuk pasien remaja.
• Rotationplasty: tehnik ini biasanya sesuai untuk pasien dengan tumor yang berada pada distal femur dan proximal tibia, terutama bila ukuran tumor yang besar sehingga alternatif pembedahan hanya amputasi.
  • Selama reseksi tumor, pembuluh darah diperbaiki dengan cara end-to-end anastomosis untuk mempertahankan patensi dari pembuluh darah. Kemudian bagian distal dari kaki dirotasi 180º dan disatukan dengan bagian proksimal dari reseksi. Rotasi ini dapat membuat sendi ankle menjadi sendi knee yang fungsional.
  • Sebelum keputusan diambil lebih baik untuk keluarga dan pasien melihat video dari pasien yang telah menjalani prosedur tersebut.
• Resection of pulmonary nodules: nodul metastase pada paru-paru dapat disembuhkan secara total dengan reseksi pembedahan. Reseksi lobar atau pneumonectomy biasanya diperlukan untuk mendapatkan batas bebas tumor. Prosedur ini dilakukan pada saat yang sama dengan pembedahan tumor primer. Meskipun nodul yang bilateral dapat direseksi melalui median sternotomy, namun lapangan pembedahan lebih baik jika menggunakan lateral thoracotomy. Oleh karena itu direkomendasikan untuk melakukan bilateral thoracotomies untuk metastase yang bilateral (masing-masing dilakukan terpisah selama beberapa minggu).

 Perawatan Jangka Panjang

- Rawat Inap

• Siklus kemoterapi: hal ini secara umum memerlukan pasien untuk masuk rumah sakit untuk administrasi dan monitoring. Obat aktif termasuk methotrexate, cisplatin, doxorubicin, and ifosfamide. Pasien yang ditangani dengan agen alkylating dosis tinggi mempunyai resiko tinggi untuk myelodysplasia dan leukemia. Oleh karena itu hitung darah harus selalu dilakukan secara periodik.
• Demam dan neutropenia: diperlukan pemberian antibiotic intravena
• Kontrol lokal: penanganan di rumah sakit diperlukan untuk kontrol lokal dari tumor (pembedahan), biasanya sekitar 10 minggu. Reseksi dari metastase juga dilakukan pada saat ini.

- Rawat Jalan

• Hitung jenis darah: pengukuran terhadap hitung jenis darah dilakukan dua kali seminggu terhadap granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) pasien, pengukuran G-CSF dapat dihentikan ketika hitung neutrophil mencapai nilai 1000 atau 5000/μL.
• Kimia darah: sangat penting untuk mengukur kimia darah dan fungsi hati pada pasien dengan nutrisi parenteral dengan riwayat toksisitas (terutama jika penggunaan antibiotik yang nephrotoxic atau hepatotoxic dilanjutkan.
• Monitoring rekurensi: monitoring harus tetap dilanjutkan terhadap lab darah dan radiografi, dengan frekuensi yang menurun seiring waktu. Secara umum kunjungan dilakukan setiap 3 bulan selama tahun pertama, kemudian 6 bulan pada tahun kedua dan seterusnya.
• Follow-up jangka panjang: ketika pasien sudah tidak mendapat terapi selama lebih dari 5 tahun, maka pasien dipertimbangkan sebagai survivors jangka panjang. Individu ini harus berkunjung untuk monitoring dengan pemeriksaan yang sesuai dengan terapi dan efek samping yang ada termasuk evaluasi hormonal, psychosocial, kardiologi, dan neurologis.

 

Mekanisme Kerja Otot

  Mekanisme Kerja Otot

 Di balik mekanisme otot yang secara eksplisit hanya merupakan gerak mekanik itu,terjadilah beberapa proses kimiawi dasar yang berseri demi kelangsungan kontraksi otot. Dalammakalah ini, dengan tujuan akhir pada penjelasan lengkap tentang proses di balik kontraksi otot,akan dibahas dahulu mengenai zat-zat kimia penyusun filamen-filamen tebal dan tipis yaitu aktindan miosin. Akhirnya, penjelasan tentang model "perahu dayung" sebagai fasilitator pemahaman mekanisme kontraksi otot dapat tercapai.

 Hampir semua jenis makhluk hidup memiliki kemampuan untuk melakukan pergerakan.Fenomena pergerakan ini dapat berupa transport aktif melalui membran, translokasi polimerase DNA sepanjang rantai DNA, dan lain-lain termasuk kontraksi otot. Pada makalah ini, fokus perhatian kita adalah otot lurik (=striated). Di samping itu, otot halus juga dibahas sedikit karena sebagian besar mekanismenya mirip dengan mekanisme otot lurik. Untuk dapat menjelaskan mekanisme kontraksiotot,pertama-tamastrukturototakandibahas

 A. Struktur Otot Lurik

 Otot pengisi atau otot yang menempel pada sebagian besar tulang kita (=skeletal) tampak  bergaris-garis atau berlurik-lurik jika dilihat melalui mikroskop. Otot tersebut terdiri dari banyak kumpulan (bundel) serabut paralel panjang dengan diameter penampang 20-100mikrometer yang disebut serat otot. Panjang serat otot ini mampu mencapai panjang otot itu sendiri dan merupakan sel-sel berinti jamak (=multinucleated cells). Serat otot sendiri tersusun dari kumpulan-kumpulan paralel seribu miofibril yang berdiameter 1-2 mikrometer dan memanjang sepanjang sebuah serat otot.

Garis-garis pada otot lurik disebabkan oleh struktur miofibril-miofibril yang saling berkaitan. Pada gambar 2, terlihat bahwa lurik itu merupakan daerah dengan densitas / kepadatanyang silih berganti (antara padat dan renggang) dengan sebutan lurik-lurik A dan lurik-lurik I.Pola-pola itu berepetisi dengan teratur sehingga tiap satu unit pola dinamakan sarkomer.Sarkomer memiliki panjang 2.5 - 3.0 mikrometer pada otot yang rileks dan akan memendek saat otot berkontraksi. Antara sarkomer satu dengan lainnya, terdapatlah lapisan gelap disebut disk Z(=piringan Z). Lurik A terpusat pada daerah terang yang dinamakan daerah H yang peusatnyaterletak pada lurik / disk M. Jika kita melihat gambar 2 lebih teliti lagi, maka terdapat sekelompok filamen yang tebal dan filamen tipis. Filamen-filamen tebal dengan diameter 150 Angstrom itu tertata secara paralel heksagonal dalam daerah yang disebut daerah H. Sementara itu filamen-filamen tipis dengan diameter 70Angstrom memiliki ujung yang terkait langsung dengan disk Z. Daerah yang terlihat gelap pada ujung-ujung daerah A merupakan tempat relasi-relasi antara filamen tebal dan filamen tipis. Relasi-relasi ini berupa cross-bridges (jembatan silang) yang berselang secara teratur.

a. Filamen-filamen tebal tersusun dari Miosin

Filamen-filamen tebal pada vertebrata (makhluk hidup bertulang belakang) hampir sebagian besar tersusun dari sejenis protein yang disebut Miosin. Molekul miosin terdiri darienam rantai polipeptida yang disebut rantai berat dan dua pasang rantai ringan yang berbeda(disebut rantai ringan esensial dan regulatori, ELC dan RLC). Miosin termasuk protein yangkhusus karena memiliki sifat berserat (=fibrous) dan globular. Struktur tersebut dapat dilihat pada gambar 3.Secara umum, molekul miosin dapat dilihat sebagai segmen berbentuk batang sepanjang1600 Angstrom dengan dua kepala globular. Miosin hanya berada dalam wujud molekul-molekultunggal dengan kekuatan ioniknya yang lemah. Bagaimanapun juga, protein-protein ini berkaitansatu sama lain menjadi sebuah struktur.

Struktur tersebut ialah struktur dari filamen tebal yang telah dibicarakan sebelumnya.Pada struktur itu, filamen tebal merupakan suatu bentuk yang bipolar dengan kepala-kepalamiosin yang menghadap tiap-tiap ujung filamen dan menyisakan bagian tengah yang tidak memiliki kepala satupun (=bare zone / jalur kosong). Kepalakepala miosin itulah yangmerupakan wujud dari cross-bridges dalam perhubungannya dengan miofibril-miofibril.Sebenarnya, rantai berat miosin berupa sebuah ATPase yang menghidrolisis ATP menjadi ADPdan Pi dalam suatu reaksi yang membuat terjadinya kontraksi otot. Jadi, otot merupakan alat untuk mengubah energi bebas kimia berupa ATP menjadi energi mekanik. Sementara itu, fungsi rantai ringan miosin diyakini sebagai modulator aktivitas ATPase dari rantai berat yang bersambungan dengannya.Di tahun 1953, Andrew Szent-Gyorgi menunjukkan bahwa miosin yang diberi tripsin secukupnya akan memecah miosin menjadi dua fragmen (Gambar 5) yaitu Meromiosin ringan(LMM) dan Meromiosin berat (HMM). HMM dapat dipecah dengan papain menjadi dua bagianlagi yaitu dua molekul identik dari subfragmen-1 (S1) dan sebuah subframen-2 (S2) yang berbentuk mirip batang.

b. Filamen-filamen tipis tersusun dari Aktin, Tropomiosin dan Troponin

Komponen penyusun utama filamen tipis ialah Aktin. Aktin merupakan proteineukariotik yang umum, banyak jumlahnya, dan mudah didapati. Aktin didapati dalam wujud monomer-monomer bilobal globular yang disebut G-aktin yang secara normal mengikat satumolekul ATP untuk tiap-tiap monomer. G-aktin itu nantinya akan berpolimerisasi untuk membentuk fiber-fiber yang disebut F-aktin. Polimerisasi ini merupakan suatu proses yang menghidrolisis ATP menjadi ADP dengan ADP yang nantinya terikat pada unit monomer F-aktin. Sebagai hasilnya, F-aktin akan membentuk sumbu rantai utama dari filamen tipis

Tiap-tiap unit monomer F-aktin mampu mengikat sebuah kepala miosin (S1) yang ada pada filamen tebal. Mikrograf elektron juga menunjukkan bahwa F-aktin merupakan deretanmonomer terkait dengan urutan kepala ekor-kepala. Maka dari itu, F-aktin memiliki wujud yang polar. Semua unit monomer F-aktin memiliki orientasi yang sama dilihat dari sumbu fiber.Filamen-filamen tipis itu juga memiliki arah yang menjauhi disk Z. Sehingga kumpulan-kumpulan filamen tipis yang menjulur pada kedua sisi disk Z itu memiliki orientasi yang berlawanan. Komposisi miosin dan aktin masing-masing sebesar 60-70% dan 20- 25% dari protein total pada otot. Sisa protein lainnya berkaitan dengan filamen tipis yakni Tropomiosindan Troponin. Troponin terdiri dari tiga subunit yaitu TnC (protein pengikat ion Ca), TnI(protein yang mengikat aktin), dan TnT (protein yang mengikat tropomiosin). Dari sini, dapatdisimpulkan bahwa kompleks tropomiosin-Troponin mangatur kontraksi otot dengan caramengontrol akses cross-bridges S1 pada posisiposisi pengikat aktin. 

c. Protein minor pada otot yang mengatur jaringan-jaringan Miofibril

Disk Z merupakan wujud amorf dan mengandung beberapa protein berserat (fibrous).Protein-protein lain itu ialah -aktinin (untuk mengikatkan filamen-filamen tipis pada disk Z),desmin (banyak terdapat pada daerah perifer / tepi disk Z dan berfungsi untuk menjagaketeraturan susunan antar sesama miofibril), vimentin (bersifat sama dengan desmin), titin (merupakan polipeptida dengan massa terbesar, berada sepanjang filamen tebal sampai disk Z,dan berfungsi seperti pegas yang mengatur agar letak filamen tebal tetap di tengah-tengah sarkomer), dan nebulin (berada di sepanjang filamen tipis dan berfungsi untuk mempertahankan panjang filamen). Sementara itu, disk M yang merupakan hasil penebalan akibat sambungan filamen-filamen tebal itu juga mengandung C-protein dan M-protein. Peranan kedua protein itu ada pada susunan atau perkaitan antara filamen-filamen tebal pada disk M 

B. Mekanisme Kontraksi Otot

 Setelah struktur otot dan komponen-komponen penyusunnya ditinjau, mekanisme atau interaksi antar komponen-komponen itu akan dapat menjelaskan proses kontraksi otot.

a.Filamen-filamen tebal dan tipis yang saling bergeser saat proses kontraksi

 Menurut fakta, kita telah mengetahui bahwa panjang otot yang terkontraksi akan lebih pendek daripada panjang awalnya saat otot sedang rileks. Pemendekan ini rata -rata sekitar sepertiga panjang awal. Melalui mikrograf elektron, pemendekan ini dapat dilihat sebagaikonsekuensi dari pemendekan sarkomer. Sebenarnya, pada saat pemendekan berlangsung, panjang filamen tebal dan tipis tetap dan tak berubah (dengan melihat tetapnya lebar lurik A dan jarak disk Z sampai ujung daerah H tetangga) namun lurik I dan daerah H mengalami reduksiyang sama besarnya. Berdasar pengamatan ini, Hugh Huxley, Jean Hanson, Andrew Huxley danR.Niedergerke pada tahun 1954 menyarankan model pergeseran filamen (=filament sliding).Model ini mengatakan bahwa gaya kontraksi otot itu dihasilkan oleh suatu proses yang membuat beberapa set filamen tebal dan tipis dapat bergeser antar sesamanya.

b.Aktin merangsang Aktivitas ATPase Miosin

 Model pergeseran filamen tadi hanya menjelaskan mekanika kontraksinya dan bukanasal-usul gaya kontraktil. Pada tahun 1940, Szent-Gyorgi kembali menunjukkan mekanismekontraksi. Pencampuran larutan aktin dan miosin untuk membentuk kom-pleks bernamaAktomiosin ternyata disertai oleh peningkatan kekentalan larutan yang cukup besar. Kekentalanini dapat dikurangi dengan menambahkan ATP ke dalam larutan aktomiosin. Maka dari itu, ATPmengurangi daya tarik atau afinitas miosin terhadap aktin. Selanjutnya, untuk dapatmendapatkan penjelasan lebih tentang peranan ATP dalam proses kontraksi itu, kita memerlukanstudi kinetika kimia. Daya kerja ATPase miosin yang terisolasi ialah sebesar 0.05 per detiknya.Daya kerja sebesar itu ternyata jauh lebih kecil dari daya kerja ATPase miosin yang beradadalam otot yang berkontraksi. Bagaimanapun juga, secara paradoks, adanya aktin (dalam otot)meningkatkan laju hidrolisis ATP miosin menjadi sekitar 10 per detiknya. Karena aktinmenyebabkan peningkatan atau peng-akti-vasian miosin inilah, muncullah sebutan aktin.Selanjutnya, Edwin Taylor mengemukakan sebuah model hidrolisis ATP yang dimediasi /ditengahi oleh aktomiosin.

 Pada tahap pertama, ATP terikat pada bagian miosin dari aktomiosin dan menghasilkandisosiasi aktin dan miosin. Miosin yang merupakan produk proses ini memiliki ikatan denganATP. Selanjutnya, pada tahap kedua, ATP yang terikat dengan miosin tadi terhidrolisis dengancepat membentuk kompleks miosin-ADP-Pi. Kompleks tersebut yang kemudian berikatandengan Aktin pada tahap ketiga. Pada tahap keempat yang merupakan tahap untuk relaksasikonformasional, kompleks aktin-miosin-ADP-Pi tadi secara tahap demi tahap melepaskan ikatandengan Pi dan ADP sehingga kompleks yang tersisa hanyalah kompleks Aktin-Miosin yang siapuntuk siklus hidrolisis ATP selanjutnya. Akhirnya dapat disimpulkan bahwa proses terkait danterlepasnya aktin yang diatur oleh ATP tersebut menghasilkan gaya vektorial untuk kontraksiotot.

c. Model untuk interaksi Aktin dan Miosin berdasarkan strukturnya

Rayment, Holden, dan Ronald Milligan telah memformulasikan suatu model yangdinamakan kompleks rigor terhadap kepala S1 miosin dan Faktin. Mereka mengamati komplekstersebut melalui mikroskopi elektron. Daerah yang mirip bola pada S1 itu berikatan secaratangensial pada filamen aktin pada sudut 45o terhadap sumbu filamen. Sementara itu, ekor S1mengarah sejajar sumbu filamen. Relasi kepala S1 miosin itu nampaknya berinteraksi denganaktin melalui pasangan ion yang melibatkan beberapa residu Lisin dari miosin dan beberaparesidu asam Aspartik dan asam Glutamik dari aktin.

d. Kepala-kepala Miosin "berjalan" sepanjang filamen-filamen aktin

Hidrolisis ATP dapat dikaitkan dengan model pergeseran-filamen. Pada mulanya, kitamengasumsikan jika cross-bridges miosin memiliki letak yang konstan tanpa berpindah-pindah,maka model ini tak dapat dibenarkan. Sebaliknya, cross bridges itu harus berulangkali terputusdan terkait kembali pada posisi lain namun masih di daerah sepanjang filamen dengan arahmenuju disk Z. Melalui pengamatan dengan sinar X terhadap struktur filamen dan kondisinyasaat proses hidrolisis terjadi, Rayment, Holden, dan Milligan mengeluarkan postulat bahwatertutupnya celah aktin akibat rangsangan (berupa ejeksi ADP) itu berperan besar untuk sebuah perubahan konformasional (yang menghasilkan hentakan daya miosin) dalam siklus kontraksi

  otot. Postulat ini selanjutnya mengarah pada model ³perahu dayung´ untuk siklus kontraktil yangtelah banyak diterima berbagai pihak.

 Pada mulanya, ATP muncul dan mengikatkan diri pada kepala miosin S1 sehingga celahaktin terbuka. Sebagai akibatnya, kepala S1melepaskan ikatannya pada aktin. Pada tahap kedua,celah aktin akan menutup kembali bersamaan dengan proses hidrolisis ATP yang menyebabkantegaknya posisi kepala S1. Posisi tegak itu merupakan keadaan molekul dengan energi tinggi(jelas-jelas memerlukan energi). Pada tahap ketiga, kepala S1 mengikatkan diri dengan lemah pada suatu monomer aktin yang posisinya lebih dekat dengan disk Z dibandingkan denganmonomer aktin sebelumnya. Pada tahap keempat, Kepala S1 melepaskan Pi yang mengakibatkantertutupnya celah aktin sehingga afinitas kepala S1 terhadap aktin membesar. Keadaan itudisebut keadaan transien. Selanjutnya, pada tahap kelima, hentakan-daya terjadi dan suatugeseran konformasional yang turut menarik ekor kepala S1 tadi terjadi sepanjang 60 Angstrommenuju disk Z. Lalu, pada tahap akhir, ADP dilepaskan oleh kepala S1 dan siklus berlangsunglengkap.

C. Pengaturan Untuk Kontraksi Otot

 Gerakan otot lurik tentu dibawah komando atau suatu kontrol yang disebut impuls saraf motor.

a. Ca2+ mengatur kontraksi otot dengan proses yang ditengahi oleh Troponin dan Tropomiosin

 Sejak tahun 1940, ion Kalsium diyakini turut berperan serta dalam pengaturan kontraksiotot. Kemudian, sebelum 1960, Setsuro Ebashi menunjukkan bahwa pengaruh Ca2+ ditengahioleh Troponin dan Tropomiosin. Ia menunjukkan aktomiosin yang diekstrak langsung dari otot(sehingga mengandung ikatan dengan troponin dan tropomiosin) berkontraksi karena ATP hanya jika Ca2+ ada pula. Kehadiran troponin dan tropomiosin pada sistem aktomiosin tersebutmeningkatkan sensitivitas sistem terhadap Ca2+. Di samping itu, subunit dari troponin, TnC,merupakan satu-satunya komponen pengikat Ca2+.

b. Impuls Saraf melepaskan Ca2+ dari Retikulum Sarkoplasma

 Sebuah impuls saraf yang tiba pada sebuah persambungan neuromuskular (= sambunganantara neuron dan otot) akan dihantar langsung kepada tiap-tiap sarkomer oleh sebuah sistemtubula transversal / T.

Tubula tersebut merupakan pembungkus-pembungkus semacam saraf pada membran plasma fiber. Tubula tersebut mengelilingi tiap miofibril pada disk Z masing-masing. semua sarkomer pada sebuah otot akan menerima sinyal untuk  berkontraksi sehingga otot dapat berkontraksi sebagai satu kesatuan utuh. Sinyal elektrik itudihantar (dengan proses yang belum begitu dimengerti) menuju retikulum sarkoplasmik (SR). SR merupakan suatu sistem dari vesicles (saluran yang mengandung air di dalamnya) yang pipih, bersifat membran, dan berasaldari retikulum endoplasma. Sistem tersebut membungkus tiap-tiap miofibril hampir seperti rajutan kain. Membran SR yang secara normal non-permeabel terhadapCa2+ itu mengandung sebuah transmembran Ca2+-ATPase yang memompa Ca2+ kedalam SR untuk mempertahankan konsentrasi [Ca2+] bagi otot rileks. Kemampuan SR untuk dapatmenyimpan Ca2+ ditingkatkan lagi oleh adanya protein yang bersifat amat asam yaitukalsequestrin (memiliki situs lebih dari 40 untuk berikatan dengan Ca2+). Kedatangan impulssaraf membuat SR menjadi permeabel terhadap Ca2+.Akibatnya, Ca2+ berdifusi melaluisaluran-saluran Ca2+ khusus menuju interior miofibril, dan konsentrasi internal [Ca2+] akan bertambah. Peningkatan konsentrasi Ca2+ ini cukup untuk memicu perubahan konformasionaldalam troponin dan tropomiosin. Akhirnya, kontraksi otot terjadi dengan mekanisme ³perahudayung´ tadi. Saat rangsangan saraf berakhir, membran SR kembali menjadi impermeabelterhadap Ca2+ sehingga Ca2+ dalam miofibril akan terpompa keluar menuju SR. Kemudian ototmenjadi rileks seperti sediakala

. 

 D. Otot Polos (Smooth Muscle)

Makhluk hidup vertebrata memiliki dua jenis otot selain otot lurik yaitu otot cardiac(=kardiak; berhubungan dengan jantung) dan otot halus. Otot cardiac ternyata juga berlurik-lurik sehingga mengindikasikan suatu persamaan antara otot cardiac dan otot lurik. Walaupun begitu,otot skeletal (lurik) dan otot cardiac masih memiliki perbedaan antar sesamanya terutama padametabolismenya. Otot cardiac harus beroperasi secara kontinu sepanjang usia hidup dan lebih banyak tergantung pada metabolisme secara aerobik. Otot cardiac juga secara spontandirangsang oleh otot jantung itu sendiri dibanding oleh rangsangan saraf eksternal (=rangsanganvolunter). Di samping itu, otot halus berperan dalam kontraksi yang lambat, tahan lama, dantanpa melalui rangsang eksternal seperti pada dinding usus, uterus, pembuluh darah besar. Otothalus disini memiliki sifat yang sedikit berbeda dibanding otot lurik. Otot halus atau seringdikatakan otot polos ini berbentuk seperti spindel, tersusun oleh sel sel berinti tunggal, dan tidak membentuk miofibril. Miosin dari otot halus (protein khusus secara genetik) berbeda secarafungsional daripada miosin otot lurik dalam beberapa hal:

  -Aktivitas maksimum ATPase hanya sekitar 10% dari otot lurik 

   -Berinteraksi dengan aktin hanya saat salah satu rantai ringannya terfosforilasi

  -Membentuk filamen-filamen tebal dengan cross-bridges yang tak begitu teratur sertatersebar di seluruh panjang filamen tebal

a. Kontraksi Otot Polos dipicu oleh Ca2+ 

Filamen-filamen tipis otot halus memang mengandung Aktin dan Tropomiosin namun tak seberapa mengandung Troponin. Kontraksi otot halus tetap dipicu oleh Ca2+ karena miosinrantai ringan kinase (=myosin light chain kinase / MLCK) secara enzimatik akan menjadi aktif hanya jika Ca2+-kalmodulin hadir. MLCK merupakan sebuah enzim yang memfosforilasi rantairingan miosin sehingga menstimulasi terjadinya kontraksi otot halus.

Konsentrasi intraselular [Ca2+] bergantung pada permeabilitas membran plasma sel otothalus terhadap Ca2+. Permeabilitas otot halus tersebut dipengaruhi oleh sistem saraf involunter atau autonomik. Saat [Ca2+] meningkat, kontraksi otot halus dimulai. Saat [Ca2+] menurunakibat pengaruh Ca2+- ATPase dari membran plasma, MLCK kemudian dideaktivasi. Lalu,rantai ringan terdefosforilasi oleh miosin rantai ringan phosphatase dan otot halus kembali rileks.

b. Aktivitas Otot Polos termodulasi secara Hormonal

  Otot halus juga memberi tanggapan pada hormon seperti epinefrin. Pengaruh hormontersebut juga dapat dilihat pada gambar 12. Tahap-tahap kontraksi yang terjadi pada otot halusternyata lebih lambat daripada tahap-tahap yang terjadi untuk otot lurik. Jadi, struktur dan pengaturan kontrol otot halus tepat dengan fungsi yang diembannya yaitu pengadaan suatu gayategang selama rentang waktu cukup lama namun mengkonsumsi ATP dengan laju konsumsirendah.